Un ancien marin breton, Joss Le Guern, connaît quelques succès en reprenant, sur la place Edgard Quinet, le vieux métier de crieur public de son arrière grand père. Le commissaire Jean-Baptiste Adamsberg est alerté par une femme inquiète de la présence de grands « 4 » noirs inversés avec des barres et sous-titrés des trois lettres CLT (Cito Longe Tarde), qui veut dire « Vite, Loin, Longtemps » (dont Fred Vargas s'est inspiré pour le titre du livre) sur toutes les portes de son immeuble, à l'exception d'une seule. De plus en plus intrigué lorsqu'un second immeuble subit le même sort, Adamsberg s'alarme véritablement lorsque le crieur, épaulé par le vieil érudit Decambrais, vient lui rapporter des messages énigmatiques laissés par un inconnu. Ces messages, annonçant le retour du « fléau de Dieu » (la peste), sèment la panique à Paris, où la Grande Peste avait fait des ravages. Lorsque l'affaire s'ébruite à la suite de morts suspectes (des corps recouvert de poudre de charbon noir), il devient difficile pour Adamsberg de poursuivre son enquête car aux « 4 »(lors de l’épidémie de la Peste les personnes peignaient ces 4 inversés sur leur porte afin de se protéger) du véritable « semeur » se mêlent ceux des imitateurs. Bientôt, de plus en plus de gens viennent à la criée de Joss Le Guern, qui continue de diffuser les annonces « spéciales » du semeur. La presse met en doute la thèse officielle de la police (des personnes mortes par strangulation et non de Peste) , accusée de vouloir masquer la vérité pour éviter une panique générale, d'autant plus que le mal semble s'étendre en province. Petit à petit, ces deux affaires vont se rejoindre en une seule et tortueuse énigme. Le commissaire Adamsberg va alors tenter de démasquer le commanditaire de tous ces messages.