L'intrigue est centrée sur la recherche par Indy du bâton de Moïse. Le jeu consiste principalement en une quête qui vous emmène à travers le monde dans diverses quêtes, en combattant des nazis, des chasseurs panaméens et des voyous Tong, et en essayant de trouver des artefacts qui vous permettront de débloquer d'autres choses possibles à obtenir et à faire. Bien que le bâton de Moïse ne soit jamais mentionné au début du jeu, l'intrigue consiste à trouver le bâton, mais la partie réelle de l'histoire où la quête pour trouver le bâton de Moïse commence à se dérouler se situe bien plus loin dans le jeu.