Dans ce RPG occidental à la première personne, le joueur incarne le rôle du Courrier 6, qui survit de justesse après avoir été dépouillé de sa cargaison, abattu et enterré dans une tombe peu profonde par un chef de la mafia de New Vegas. Le Courrier se lance à la poursuite de ses voleurs pour récupérer sa cargaison, et finit par se retrouver mêlé au réseau idéologique et socio-économique complexe des nombreuses factions et colonies du Nevada post-nucléaire.